The International Variation in Asthma Phenotypes

AAIR :: Allergy, Asthma & Immunology Research (e-aair.org)

喘息の表現型の国際的変異

喘息は、遺伝的要因と環境的要因の組み合わせによって生じる異質な疾患であり、明確な表現型を持っている。医療研究のグローバル化に伴い、特定の民族集団や国で得られたエビデンスが他の集団の遺伝的構成や環境を反映していない可能性があることが明らかになってきた。これには、リスク評価や治療反応において重要な影響を与える可能性がある。米国内でも、臨床研究において十分に代表されていない人種・民族グループが存在し、これらのグループに対する現在の臨床知識が一般化できない可能性がある。異なる人種・民族グループは、喘息の罹患リスクを高め、治療反応に影響を与える可能性のある遺伝的変異の有病率が異なる。しかし、多くの製薬会社が最先端の喘息治療法を国際的に患者を募集して試験しており、これにより研究結果の一般化が助けられている。国ごとの喘息の表現型の変異を理解する努力は、検証されている機構的なターゲットの関連性が集団によって異なる可能性があるため、重要である。最近の研究では、喘息の増悪率が国際的に大きく異なり、重要なのは、増悪の予測因子が国によって異なるように見えることが指摘されている。

Parkらの研究では、4大陸の重症喘息コホートを比較することで、この点に関して重要な知見を提供している。これは、国際的なコホートを組み合わせたクラスター分析を用いた喘息表現型の比較が行われた初めての事例の一つである。著者らは、アジア（韓国成人喘息の現実と進化のコホート、COREA）、南米（バイーア喘息制御プログラム、ProAR）、ヨーロッパ（呼吸器疾患予測のための非バイアスバイオマーカー、U-BIOPRED）、および北米（重症喘息研究プログラム、SARP）からのコホートを含んでいた。クラスター間の特徴を比較するために、著者らはすべてのコホートで共通するデータに焦点を当て、年齢、性別、喫煙歴、喘息の家族歴、アレルギー性鼻炎の状態、気道アレルゲン感作、喘息発症年齢、総免疫グロブリンE（IgE）、肺機能、絶対好酸球数、過去1年間の増悪回数、および成人18歳以上の喀痰細胞数を含めた。

コホート間でいくつかの違いが際立っていた。まず、韓国のコホートは発症年齢が高く、平均は中年であり、その範囲のほとんどが成人期にあった。対照的に、他のコホートでは発症年齢の平均が若年成人期または思春期であり、その範囲が小児期にまで及んでいる。成人喘息と小児喘息は表現型が異なり、異なる機序によって引き起こされる可能性が高いため、これらの国々の喘息の病態生理には根本的な違いがあることを示唆している。次に、韓国の患者のほとんどは痩せ型である一方、米国の患者のほとんどは過体重または肥満であった。McDowellらの研究結果がすべての集団に適用され、重症喘息患者で疾患期間が短く痩せ型の患者の方が生物学的治療による寛解の可能性が高いと予測される場合、COREAコホートの患者に対して生物学的治療を早期に開始することに注意が払われるべきである。しかし、これらの生物学的寛解のためのポジティブな予測因子は、韓国のコホートで喫煙者が多いことによって相殺される可能性がある。第三に、コホート間でアトピーの頻度とアレルゲン感作パターンが異なっていた。患者の詳細な特性評価がこれらの違いを説明するかもしれない。例えば、ブラジルでは腸内寄生虫感染の有病率が比較的高く、ProARコホートが最も高い総IgE値を持ちながら、アトピー患者の割合が2番目に低い理由となる可能性がある。

これらの結果は、研究デザインのいくつかの側面によっても影響を受けている。UBIOPREDでの肺機能の低下と増悪回数の増加は、4つのコホート間での選択基準の違いを反映している可能性がある。喘息の生物学的使用の有病率は、国ごとに異なる適応基準によって異なり、全体の喘息増悪率に影響を与える可能性があある。さらに、2014年の欧州呼吸器学会/米国胸部学会のタスクフォース報告に基づく我々の現在の重症喘息の定義は、コントローラー療法の処方に依存しているため、ProARではコントローラー療法を使用していない患者が50%いることを考えると、これらの患者が本当に重症と分類されるべきかどうか疑問が生じる。一方で、コントローラー療法への低い遵守率は喘息管理においてよく知られた現象であり、したがって、この発見はこれらのコホートが現実の状況をよりよく反映していることを示している。より重要なのは、世界の地域や民族に関係なく、コントローラー療法への低い遵守率の高い有病率が、最適なケアへの普遍的な障壁であることを強調しており、日常の療法への低い遵守率を回避できる治療法やシステム全体のアプローチの必要性を強調している。最後に、著者らが認めているように、これらのコホートの患者は、各大陸におけるすべての患者を代表するものではない可能性が高く、各大陸における広大な地理的、民族的、文化的、医療システム、および多くのその他の違いを考慮すると、その通りである。

Parkらの研究は、喘息における国際的な表現型の違いを理解するための重要な一歩を踏み出している。将来の研究では、SARPおよびUBIOPREDコホートに利用可能な多オミック表現型の特性評価、そしておそらく他のコホートにも利用できる表現型の特性評価を活用し、主成分分析に組み込まれていない変数にまで拡張するべきである。そうでないと、このアプローチは、コホート間の機械的な違いをより深く掘り下げる機会を逃してしまう。縦断的データは、横断的分析の限界を克服し、国ごとに臨床および機械的表現型の安定性の問題に対処するであろう。

国際的な喘息の違いを理解するための継続的な努力は、グローバルレベルで正確な機械的シグネチャーをターゲットとする個別化医療を目指した将来の喘息治療薬の開発に重要である。