Network pharmacology and molecular docking insights into Sirtuin-2 inhibitors (AK-7 and AGK-2): A synergistic strategy for COPD treatment
Sirtuin-2阻害剤(AK-7およびAGK-2)に関するネットワーク薬理学と分子ドッキングのインサイト: COPD治療のためのシナジー戦略
目的
本研究では、AGK-2およびAK-7（SIRT-2阻害剤）のネットワーク薬理学的解析を行い、COPD（慢性閉塞性肺疾患）の病態形成におけるこれらの化合物のメカニズムを解明することを目的とした。
方法
化合物および疾患の標的予測には、Swiss Target Prediction、GeneCards、DisGeNetといったデータベースを利用した。薬物-標的ネットワークはCytoscapeを用いて構築し、STRINGデータベースを用いて機能的エンリッチメントおよび経路解析を行った。また、ShinyGoデータベースを用いて注釈、視覚化、統合的発見を行い、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes Pathway（KEGG）を活用した。分子ドッキング解析により、AGK-2およびAK-7が主要なタンパク質と結合する親和性を評価した。
結果
AK-7は43個、AGK-2は41個の標的を示し、COPDに関連する標的としては3392個が同定された。タンパク質-タンパク質相互作用（PPI）ネットワーク解析では、AK-7について43ノードと133エッジ、AGK-2について41ノードと110エッジが見出された。エンリッチメント解析により、AGK-2とAK-7がそれぞれ異なる経路を介して呼吸器の生理学（分子シグナル伝達や神経分泌など）に関与することが明らかになった。AGK-2はEGFRやRas/Raf/MAPK経路に影響を与える一方、AK-7は一酸化窒素合成酵素や結核に関連する経路を標的とし、さらにカルシウムシグナル伝達や神経免疫相互作用においてCOPDを調節することが示された。最後に、分子ドッキング解析では、AGK-2はMAPK14およびSTAT3に対して良好な結合親和性を示し、AK-7はCASP3およびCXCL8に対して同様の結果を示した。本研究の結果は、AGK-2およびAK-7が炎症、活性酸素種（ROS）、神経免疫相互作用を調節し、SIRT-2を介したCOPD管理に有効である可能性を示している。
Fig. 2. Compound target network (A) AGK-2, (B) AK-7 and hub genes for the (C) AGK-2, (D) AK-7 interaction with COPD Gene: Compound target network revealed multiple potential targets of AK-7 and AGK2. Further, CytoHubba, predicted the top 10 Hub genes for AK-7 including MAPK (8, 14), JAK2, CASP3, CXCL8, APP, PDGFRB, IDH1, ERBB2, CCND1 and AGK-2 incorporating TLR8, MAPK (8, 14), JAK (1, 2), STAT3, MCL1, KDR, HMOX1.
結論
本研究は、SIRT-2阻害剤が分子レベルで病態メカニズムを調節する可能性に関する新たな洞察を明らかにした。
