Meta-Analysis Should Not Be Simply Conducted By Default: Biologic Therapy for Chronic Obstructive Pulmonary Disease
メタアナリシスは単にデフォルトで実施すべきではない: COPDの生物学的療法
我々は、論文「COPDの生物学的治療:ランダム化比較試験の系統的レビューとネットワークメタアナリシス」Biologic Therapies for Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials – PubMedを非常に興味深く読んだ。このネットワーク メタアナリシスは、慢性閉塞性肺疾患 (COPD) 患者の管理における、抗上皮由来サイトカイン (EDC) 療法を含むさまざまな生物学的療法の相対的な有効性と安全性を評価する目的で実施されている。このアプローチの意図は、臨床上の意思決定に情報を提供し、この分野における将来の研究の発展を導くことであった。
我々は、著者の善意に疑いの余地はない。しかし、COPDにおける生物学的製剤療法に関する連続した無作為化臨床試験の重要な歴史的背景と、その過程で得られた教訓を考慮すると、特に試験の種類とフェーズ、生物学的療法、および含まれる亜集団における意味のある違いが強調されていない場合、メタアナリシスはこの場合適切ではない.これらの試験は、異なる作用機序を持つさまざまな生物学的療法に焦点を当てているだけでなく、KostikasとGogaliの社説で詳しく説明されている。しかし、それらは連続的に行われ、その後の各試験は新しい知識を取り入れ、その都度の重要な教訓に基づいて対象集団を絞り込む(改善する)というものであった。
COPDにおける生物学的療法に関する初期の研究から、末梢好酸球増加症が高く、重症型の疾患を持つ慎重に選択された患者グループを対象としていないことが、その時点で観察された有効性の欠如の重要な要因であることを学んだ。事前に指定されたメタアナリシスMETREX試験およびMETREO試験の患者の一部から採取した個々の患者データを用いて実施し、血中好酸球数(BEC)が≥150細胞/μL(スクリーニング時)または≥300細胞/μL(前年)であったため、増悪に対する抗IL-5生物学的製剤の効果は、ベースラインのBECが高い患者で大きかったことが実証された。COPD、METREO、METREXにおける生物製剤に関する最初の無作為化臨床試験とGALATHEAとTERRANOVAは、BOREASとNOTUSでは、すでにトリプル吸入療法で治療されているにもかかわらず、好酸球表現型の将来の悪化のリスクがある患者で、中等度から重度の増悪などの転帰の大幅な減少が観察された。.
方法論的および統計的な異質性を超えて、臨床的不均一性を考慮しなければならないことを強調する。最初の試験から最新の試験まで調査された集団には、有意かつ意味のある臨床的不均一性が存在する。例えば、GALATHEAとTERRANOVAでは、すべての患者が3回吸入療法を受けていたわけではなかった。この現実は最小限に抑えられるべきではない。また、ベースラインの好酸球にも試験間で有意な差が見られました(GALATHEA試験とTERRANOVA試験では220細胞/μL、METREX試験ではカットオフなし、METREO試験では150細胞/μL).Brightlingらの試験では とDasguptaらの試験 、前年には中等度2回または重度増悪1回の必須数はなかった。臨床的不均一性と臨床的要因が介入の観察された有効性に強く影響することはよく知られているため、統合後、介入の効果が異なることを事前に合理的に予測できる。したがって、これは、そもそもメタアナリシスを行ったことの適切性を問わなければならない重要な例である。この設定では、メタアナリシスの重要な仮定、つまり、解析に含まれるさまざまな試験セットが、平均してすべての重要な要素で類似しているという前提が満たされていない。さらに、KostikasとGogaliの社説で言及されているように、このシステマティックレビューおよびメタアナリシスで解析された10件の試験のうち4件は第2A相試験であり、大規模な集団における薬剤の有効性を評価するようには設計されていない。つまり、テゼペルマブ、イテペキマブ、アステゴリマブを対象とした第3相試験はなかったということである。
最後に、メタアナリシスの著者によってなされた別の結論は、デュピルマブは、無作為化時に好酸球数が≥300細胞/μLの参加者の間で増悪の大幅な減少と関連していたが、このサブグループと好酸球数が少ない人々との差は有意ではない。この結論は、スクリーニング期間中に血中好酸球数が300細胞/μL未満の患者が試験から除外されたことを著者が認めているにもかかわらず、出されたものである。これらの患者が同様の好酸球表現型を持っている可能性があることを考えると、この分析と主な結論は誤解を招く可能性があり、さらに誤解されるリスクがある。
我々は、すでに最適な吸入療法を受けている参加者、増悪のリスクが高い参加者、および血中好酸球数に基づいて適切に選択された参加者に焦点を当てた新しい研究とデータを非常に興味深い形で期待している。そうして初めて、同様の研究および同様の患者集団の系統的レビューとメタアナリシスを実施することが適切であり、これにより、COPD患者の管理における生物学的療法の有効性、安全性、および定義された役割についてこの分野に情報を提供するのに有用でるといえる。
