Inhaled Corticosteroid Therapy in Adult Asthma. Time for a New Therapeutic Dose Terminology
吸入ステロイド（ICS）は、成人喘息治療の主軸となっています。最新の喘息の世界的取り組みガイドラインでは、喘息の症状や短時間作用型β-アゴニスト（SABA）を月に2回以上使用する患者、または喘息のために月に1回以上目を覚ます患者、または発作のリスクファクターを持つ症状が少ない患者に対して、ICSの使用を推奨しています。
ICSが喘息治療の主軸として推奨されるためには、その投与量と反応関係に基づいて適切に処方されることが重要です。多くのガイドラインでは、「低」「中」「高」用量という伝統的な用語を使用して、各日の維持用量を定義しています。ガイドラインは、喘息のコントロールを達成し、発作のリスクを減少させるために、ICSの用量を段階的に増加させることを推奨しています。
この論文では、6つの観点から、成人喘息におけるICSの治療的投与量と反応関係を批判的に検討しています。
- ステロイド未使用の喘息成人に治療を開始する際のICSの維持投与量と反応関係は？
- 中等度から重度でのICSの維持投与量と反応関係は？
- 反応の変動性に影響する要因は何か？
- 安定した喘息でICSの用量を減少させると、どのような効果があるか？
- 白内障、副腎不全、骨粗鬆症、糖尿病などの有害な全身効果のICSの投与量と反応関係は？
- ICS/LABAの維持コンビネーション治療として処方される場合のICSの投与量と反応関係は？
- 開始用量：ステロイド未使用の喘息成人における同じICSの2つの用量を吸入した場合の研究では、「高」「中」「低」のICS用量間の肺機能や症状の有意な差は確認されなかった。ただし、「中」と「低」の用量間での肺機能や症状には統計的な改善が見られたが、臨床的には有意ではなかった。ICSの効果の用量-反応曲線の上限は、400μg/日のBDP（FP 200μg相当）として示され、これは現在低ICS用量として分類されている。
- 中等度から重度の喘息：FPのランダム化対照試験のデータによれば、1,000μg/日の用量で得られる効果の80%は70-180μg/日、90%は100-250μg/日の用量で達成されました。最大の効果は約600μg/日の用量で観察されました。さらに、200μg/日と他の高い用量との間での効果には有意な差が認められなかったが、高い用量でわずかに良好な結果が示唆されていました（図1）。
ブデソニドに関する系統的なレビューとメタ分析によれば、中等度から重度の喘息で、ブデソニドの最大治療効果の80-90%は200-600μg/日の用量で、最大効果は900-1,100μg/日の用量で達成された。FACET研究では、ブデソニド800μg/日の投与は、200μg/日と比較して重度の発作を49%減少させた。2つのランダム非プラセボ対照試験では、ブデソニドの投与量が>800μg/日であることが示唆され、1,600μg/日と比較して3,200μg/日の追加の臨床的利益はほとんどなかった。
モメタゾンに関する別の系統的レビューとメタ分析では、主に中等度の喘息を持つ青少年と成人で、400μg/日は200μg/日よりも優れていた。投与量>400μg/日のデータは限られていたが、800μg/日が400μg/日よりも優れているというサポートは得られなかった。FP、ブデソニド、モメタゾンの治療的用量応答関係には、ブデソニド、FP、モメタゾンの用量生物学的同等性が考慮されると、中等度および重度の喘息を持つ青少年と成人の間で一貫性がある。ICSの長期使用と広範囲な喘息患者の死亡リスクに関する疫学研究でも、類似の用量応答の所見が観察された。
死亡リスクの約80%の減少は、BDPの約220μg/日の用量で達成される。これらの所見は主にICSの遵守と連続使用に関連しているが、ICSの死亡への効果の用量応答関係が他の臨床的結果変数と同様であることを示している。ICSの気道炎症への用量-反応関係が異なり、臨床的に重要であると主張されるかもしれない。しかし、FPの気道炎症への影響に関する気管支生検研究は、500μg/日の用量で最適な炎症の抑制があり、2,000μg/日での追加の利益はない。また、400μg/日と1,000μg/日のFPの投与との比較でも同様の結果が得られた。これは、抗炎症効果の用量-反応関係が臨床的効果と同等であることを示唆している。
重要な臨床的考慮事項は、経口ステロイド依存性の喘息における高用量ICSのステロイド減量効果の用量-反応関係である。BDP、ブデソニド、FPの研究では、低/中用量と高用量、高用量と非常に高用量の間での経口コルチコステロイド減量効果にわずかで変動のある差が示された(表4)。これらの所見から、高用量および「非常に高用量」のICSは、中用量ICS以上の効果が主に全身吸収からの影響によるものであることが示唆される。要するに、最大の臨床的利益の少なくとも80-90%を達成するICSの用量は、低用量のICSとして分類されることが結論される。 - 反応の変動性：喘息に対するICSへの反応にはかなりの個人差があり、ステロイドの反応性を予測する臨床的特徴がいくつか特定されています。これには、高い分画呼気一酸化窒素（FENO）、上昇した血液または喀痰の好酸球、高い気管支拡張薬の可逆性、低いFEV1/FVC比率、高度なBHR、大人の生活と比較した幼少期の喘息の発症、ICS治療開始前の症状の持続時間の短さ、および非喫煙者ステータスなど、タイプ2炎症のバイオマーカーが含まれます。
これらの反応性の予測因子を考慮すると、いくつかの臨床的問題が浮かび上がります。まず、異なる臨床的特徴を持つ患者でICSの反応性を予測する異なる用量-反応関係が存在するかどうかです。次に、バイオマーカーの変化に従って維持ICSの用量を調整することが、個々の患者でのICSの投与の最適なアプローチを代表するかどうかです。このアプローチをサポートするエビデンスがあります。特に、喘息のタイプ2炎症とBHRのバイオマーカーに関してです。喀痰好酸球、FENO、またはBHRへの反応に応じてICSおよび経口コルチコステロイドの用量が調整されると、薬物治療への標準的なガイドラインに基づく段階的なアプローチよりも重度の増悪の大きな削減が達成されます。喀痰好酸球に基づくICSの用量の調整の場合、これにより、「バイオマーカーハイ（高）」表現型を持つ患者には比較的高いICSの用量が処方され、他の表現型を持つ患者には低い用量が処方される可能性があります。
三つ目に、症状および肺機能が喘息を示唆するが診断には至らない成人での個々のICS反応性を予測するFENOの能力は、ICSを処方するかどうかを決定するのにFENOの測定が十分であることを示しています。タイプ2炎症に基づく治療の最適なアプローチを決定するためのさらなる長期研究が優先されるべきです。 - 有害な全身効果のICSの投与量と反応関係：効果のアウトカムと比較して、副腎抑制、白内障、骨折、および糖尿病などの全身的な副作用のリスクに関してICSの用量-反応関係は異なっています。ランダム化コントロール試験の系統的レビューおよびメタアナリシスの一連の研究では、効果のアウトカムで発生するようなプラトーの効果なしに、ICSの用量が増加することで副腎抑制、白内障、骨折、および糖尿病のリスクが逐次的に増加することが示されています。この増加したリスクの大きさは、FPまたはそれに相当する250から500 mg/dの用量でおそらく臨床的に有意である（図1および表5）。これらの研究の解釈は、長期的な研究の欠如、特に高用量のICSを用いた研究、方法論の問題、喘息の重症度と全身的ステロイドへの曝露との関連などの他のリスク要因による交絡など、多くの要因によって制限されていることが認識されています。これらの制限にもかかわらず、利用可能なエビデンスは、中または高用量のICSが処方された喘息の成人が、臨床的に重要な全身的な副作用のリスクにあることを示唆しています。
- テップダウンとICS/LABAの維持コンビネーション治療：Cochraneのシステマティックレビューでは、すでに中から高用量のICSを受け取っている、よくコントロールされた成人喘息のICSを減少させた後の重篤な増悪のリスクを分析しました。臨床試験では、大人をICSの用量を50-60%減少させるグループと、ICSの用量を変更しないグループに無作為に割り当てました。解析は、患者が同時にLABA治療を受けているかどうかで定義されたサブグループで行われました。メタアナリシスは、データの質が悪いことや、各比較に寄与する研究の数が少ないことによって制限され、プライマリーやセカンダリーのアウトカム変数について、グループ間に有意なまたは臨床的に有意な差は見られませんでした。同時にLABAを用いない2つの研究では、ICSを減少させた場合の重篤な増悪のオッズ比は1.86 (95% CI, 0.16-21.09)で、同時にLABA治療を受けている2つの研究では、オッズ比は1.31 (95% CI, 0.82-2.08)でした。したがって、この分析は、成人喘息における治療の用量-反応関係や、ICSの用量を減少させることによる利益や害を示すことはできていません。
FP/salmeterolまたはbudesonide/formoterolにおけるFPまたはbudesonideの用量の用量-反応関係を決定する十分なエビデンスはありません。しかし、新しいfluticasone furoate/vilanterolの研究はこの問題を調査しており、成人喘息におけるfluticasone furoate 100 mg/vilanterol 25 mgとfluticasone furoate 200 mg/vilanterol 25 mgの間に臨床的に有意な効果の違いは見られないことを示しています。fluticasone furoateとFPの生物学的同等性を考慮すると、これはICS/LABAの維持療法内のICSの用量-反応関係がICSの維持療法だけと同様であることを示唆しています。
まとめ
- 現在のICS（吸入ステロイド）の用量の分類である「低」「中」「高」は、十分な科学的根拠に基づいていません。この分類に頼ることで、不必要に高いICSの用量が過剰に処方される可能性があり、それにより不要な全身の副作用やコスト増加を引き起こす可能性があります。
- 最も効果的な最低用量を「低」と分類し、さらに2つの高い用量レベルを「中」と「高」とする薬物は、他に知られていない。
- 2型炎症、特に2型バイオマーカーの状態を中心に、特定の患者の表現型でのICSの用量-反応関係を理解することは、研究の優先事項である。
- 処方のパターンは、製薬会社のマーケティングを含む多くの要因に影響を受けますが、エビデンスに基づく分類システムの必要性があります。
- 成人喘息におけるICSの用量-反応関係の現在のエビデンスを反映したガイドラインが必要であると提案されている。
- 「標準日用量」として200-250 mgのFPまたはその同等品と定義される新しい分類が提案されています。この用量は、さまざまな重症度での成人の喘息におけるICSの最大治療効果の約80-90％を表しています。
- 理想的には、この標準用量で治療を開始し、これらがステップ2のICSと、ステップ3のICS/LABAコンビネーション療法で処方される用量となるべきです。ステップ4では、喘息治療の段階的アプローチに従って、ICS/LABA維持療法内でより高い用量を処方する機会となる。
