The latest on the role of LAMAs in asthma
気道の筋肉（特に気道平滑筋）のトーン（緊張）または張力を制御する機構
- 舌下神経（vagus nerve）に搭載されている副交感神経は常時活動しており、気道平滑筋（ASM）の安定したトーンを作り出しています。
- 副交感神経の神経伝達物質であるアセチルコリン（ACh）は、気道の中心部と周辺部の両方に表現されているM3 muscarinic ACh受容体（mAChRs）を刺激してASMの収縮を引き起こします。しかし、気道の小さな部分、すなわち細気管支のレベルでの舌下神経の分布は希少であるか、または存在しないことが指摘されています。
- M3 mAChRsの刺激は、細胞内ストアからのCa2+の放出、細胞外カルシウムの追加の流入、およびタンパク質キナーゼCのCa2+感受性効果を伴って、ホスホリパーゼCの活性化を引き起こします。
- また、M2 mAChRsはASM上に高度に発現しており、その活性化はGsタンパク質のリン酸化とそれに続くアデニル酸シクラーゼの抑制によって、β-アドレナリン受容体を介した弛緩を相殺する役割があります。
- しかし、M2 mAChRsは副交感神経のニューロンにも発現しており、そこでは自動受容体として機能してAChの放出を制限します。
喘息患者における異常な気道トーン
- 喘息患者の気道トーンは、M3 mAChRsを介したASM収縮の増強や、自動受容体としてのM2 mAChRsの機能不全など、いくつかのメカニズムによる異常と考えられています。
- 炎症に関連した神経メカニズムが気道平滑筋のM3 mAChRsへのAChの過剰な放出を引き起こし、気道収縮の増加をもたらします。
- 新たなエビデンスとして、外部または内部のコリン作動性ニューロンで支配されていない非ニューロン細胞が、いわゆる非ニューロン型AChを合成し放出することが示唆されています。
- 気道上皮はACh合成酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼを発現しており、非ニューロン型AChの直接の供給源として考えられます。炎症刺激はコリンアセチルトランスフェラーゼの発現を増加させ、結果としてAChの合成が増加し、コリン作動性効果が増強する可能性があります。
- マクロファージ、リンパ球、顆粒球などの炎症細胞、および気道の構造細胞（ASM細胞、線維芽細胞、肥満細胞）も、非ニューロン型AChの供給源として挙げられます。
- 異常なmAChR発現や、コリン作動性神経伝達を減少させる神経調節物質の低下も、関与している可能性があります。
喘息における気道の可塑性
- 亢進がある神経可塑性とリモデリングの結果であると考えられています。
- 可塑性は、AChの追加放出をもたらす副交感神経節の密度の増加として現れます。増加したAChシグナリングは、コリン作動性神経の密度のさらなる増加を引き起こし、悪循環を形成します。
- 前臨床および動物実験から、神経性および非神経性のAChが主にM3 mAChRsを介して気道の炎症およびリモデリングに寄与していることが示唆されています。
- AChによる気道炎症への寄与は、mAChRsの活性化に関連しており、これによって多数の炎症メディエーターやサイトカインが放出されます。これは、炎症性のNFkBおよびプロテインキナーゼCの調節を介して行われると考えられています。
- 一方、気道のリモデリングは、TGF-βの放出を介したACh媒介の気道収縮の機械的効果の結果であると考えられています。これは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3依存性のメカニズムを介しても行われるとされています。
喘息における有効性に関する実験的なエビデンス
- 喘息の多くの症状と臨床的特徴は、気道平滑筋（ASM）の自律神経調節の機能不全とそれに続く気道の副交感神経過剰活動に起因します。
- LAMAsは、平滑筋のM3 mAChRsでのこの神経伝達物質の作用を拮抗する能力のため、AChによるASMの収縮を防ぐ、あるいは少なくとも減少させることができます。
- アレルギーを持つ被験者の気道では、M2 mAChR/Gi結合の発現が増加し、Gsタンパク質のリン酸化によってASMの弛緩が損なわれます。LAMAとICSの組み合わせは、被動的に感作された人の中等度と小気道の弛緩を相乗的に増加させることが示されています。
- LAMAs、LABAs、およびICSsの相互作用を理解することは、これらの薬剤を喘息患者に適切に使用するための基本理解となります。
- LAMAとLABAを併用すると、おそらく前シナプスで、確実には後シナプスで、コリン作動性およびアドレナリン作動性系間の相互作用のため、ASMの弛緩が相乗的に増加します。
- 前臨床データは、LAMAとICSを組み合わせることにより、β2アドレナリン受容体のGsαサブユニットGタンパク質および細胞内グルココルチコイド受容体の活性化に関連した相乗的な気道拡張効果が誘発されることを示唆しています。
喘息におけるLAMAの役割に関する臨床的なエビデンス
- UniTinA-asthma臨床プログラムによって得られた堅固なエビデンスは、tiotropiumの喘息治療への使用を支持しています。このプログラムには、5342人の異なる年齢層および喘息の重症度の患者が参加し、3038人がtiotropiumを、1763人がプラセボを、541人がsalmeterolを投与されました。tiotropiumの追加治療は、生物学的治療への移行の前に、高用量のICSと追加のコントローラー治療にもかかわらず重度の喘息がコントロールされない患者に推奨されます。tiotropiumは、LABAの副作用に耐えられない患者で、ICSに追加するLABAの代替として考慮されることができます。また、喫煙していた喘息患者や、ICS/LABAの吸入治療にもかかわらず症状が残るまたは頻繁に悪化する患者にtiotropiumを追加することも適切です。
- tiotropiumの追加治療は、type 2炎症の全血清IgEレベルおよび血液好酸球数といった全身的なマーカーを使用してモデル化されたtype 2のステータスに関係なく効果的であることが示されています。
- 現在、umeclidiniumおよびglycopyrroniumの喘息患者に対する効果に関する情報は増加してきており、いくつかの研究はこれらのLAMAsを、LABAおよびICSを含む3成分固定用量組み合わせに評価することに主に焦点を当てています。
- 現在公開されているエビデンスによれば、beclomethasone dipropionateおよびformoterolの中等度から高用量にglycopyrroniumを追加することで、ICS/LABAと比較して肺機能が改善し、重度の悪化が減少することが示されています。
”Treatable Traits”アプローチにおけるLAMAの潜在的な役割
- ”Treatable Traits”治療可能な特性の概念: 現代の医療は、気道疾患の特定の特性（または「治療可能な特性」）を特定し、治療の対象とするような、より個別化されたアプローチに向かっています。喘息患者にとって、主要な治療可能な特性としては、気流閾値、増悪、および好酸球性炎症が挙げられます。
- 気流制限: 治療可能な特性の中でも、喘息患者にとって気流制限は特に重要です。
- LAMAsの役割: 重度の喘息における治療可能な特性のアプローチの有効性を評価するランダム化比較試験は行われていませんが、気流制限が治療可能な特性として特定された場合に長時間作用性の気管支拡張薬（LAMAsなど）を使用することが最近提案されています。
- 喘息の管理において、気管支拡張薬は吸入ステロイド（ICS）なしには使用すべきではありません。ICSとLong-Acting Beta-Agonists（LABA、長時間作用性β作動薬）の組み合わせがICS/LAMAに置き換えられるという十分な証拠はありませんが、LAMAsはトリプルセラピーで常に選択されるべきです。
- 神経可塑性: もし神経可塑性が治療可能な特性として特定された場合、GINAの戦略が現在推奨しているよりも早くトリプルセラピーを開始するべきです。これにより、神経可塑性の影響を軽減することができるかもしれません。しかし、このような治療アプローチは、統計学的な有力な試験によって確認される必要があります。
- 実際の経験: 実際のシナリオでは、トリプルセラピーを開始する患者は、よく重症の症状を持つ患者です。しかし、これらの患者の多くは、治療後にICSを高い率で中止してしまいます。したがって、変動する症状と炎症を持つ患者が、LAMA、ICS、ICS/LABAを別々の吸入器で使用することはおすすめできません。
