COPD 2020: changes and challenges
Alvar Agustí, Claus Vogelmeier and Rosa Faner
(論文冒頭は割愛）
病因パラダイムのアップデート
過去十年間にわたる疫学的、臨床的、翻訳的、基礎研究は、COPDの病因に対する新しい理解を導く新知識を生成してきた。以下では、これらの研究結果のいくつかをレビューするが、これが包括的かつ体系的なレビューを意図したものではないことに留意されたい。我々の意見（恐らくは偏見を含んでいる）では、COPDの理解に最も大きな影響を与える可能性のあるトピックを選出した。
喫煙以外のCOPD: COPDの動的理解（GxExT）
疫学研究によると、世界中のCOPD患者の20%から40%が非喫煙者であることが示されている。したがって、喫煙は引き続き主要なCOPDリスクファクターであるものの、他の条件も考慮すべきである。最近、コハンサルらはオーストリアでの大規模一般人口研究において、低肺機能に関連する様々な環境リスクファクターが存在し、それらは異なる年齢層で大きく異なり、複雑な方法で年齢とともに相互作用し、蓄積する図1ことを報告した。これらの観察は、COPD（おそらく全ての人間の疾患）が単に遺伝子環境相互作用（GxE）の結果であるだけでなく、同じGxEが異なる年齢で異なる影響を及ぼす可能性があるため、時間軸の考慮も必要であることを示唆している（GxExT）。図2に示されているように、生涯にわたる二つの主要な生物学的現象—一方では器官の発達、維持、修復、そして他方では累積的な組織損傷と老化—が健康、疾患、寿命を決定する。もちろん、これらの二つの生物学的現象は、特定の年齢範囲で特定の個人に生じるGxEに依存し、その関連性（図2の傾斜）は異なる個人や同一個人の時間の経過により変化することがある。
図1
図2
・器官の発達、維持、修復（緑色の三角形）： この要素は、体が器官を発達させ、維持し、修復するという持続的なプロセスを代表する。これらの機能は、正常な器官機能および全体的な健康状態を維持する上で不可欠である。
・累積的組織損傷と老化（赤色の三角形）： この側面は、時間の経過と共に蓄積する組織損傷と自然な老化プロセスを強調する。このような累積的ダメージは、環境曝露、生活習慣の選択、遺伝的素因など、多様な要因に起因する可能性がある。
・破線の矢印（緑および赤）は、これらのプロセスの速度（傾斜）が個々の個体において異なる可能性があることを示す。この変動性は、疾患の進行や重症度を含む様々な健康アウトカムに影響を与える可能性がある。一部の個体では、器官機能の急速な衰退や組織損傷の加速が観察され、これが総合的な健康状態や寿命に影響を及ぼすことがある。
・最上部の三角形は、これらの相互関連するメカニズムが個人の健康状態および寿命に与える究極的な影響を示す。器官の維持・修復と組織損傷と老化の累積的影響の間のバランスが、その人の生涯を通じた総合的な健康状態を決定する。
人生は25歳から始まるわけではない：呼吸機能の推移
定説として、フレッチャーとペトのモデルは、肺機能の低下が25歳から始まると解釈されてきた。しかし、これは彼らのデータの誤解釈であり、著者自身が早期の人生で起きた出来事が成人初期におけるピーク肺機能の低下を引き起こし、その結果、通常の肺機能の低下と共に後にCOPDにつながる可能性があることを認めていた。しかし、この賢明な洞察は、ランゲらが5年前に、フレミング後継コホート、コペンハーゲンハート研究、およびラブレース喫煙者コホートの3つの大きな独立したコホートで、COPD患者の約半数がフレッチャーとペトが提案した伝統的な強化された肺機能の低下に従い、残りの半数は25歳で正常なピーク肺機能を達成せず、フレッチャーとペトが仮説を立てた（そして忘れられた）通常の肺機能低下率でCOPDを発症したことを示すまで基本的に無視されていた。より最近の研究では、肺発達の不全は一般人口の4〜12％の個体で発生するため、珍しい出来事ではなく、これによりCOPDにおける肺機能の経過の概念が生まれた。図3に示されているように、健康な被験者では、肺の成長と成熟により出生後に肺機能が増加し、25歳頃にピークに達し（女性ではより早く）、その後比較的短いプラトーとその後の軽度の減少に続く。この通常の経過は、これらの各段階、発達、プラトー、および低下で起こる変化によって、良くも悪くも変更され得る。また、その意味はまだ明らかでないが、超正常（図3）も特定可能である。GxExTが異なる肺機能経過にどのようにつながるかを理解することは、COPDだけでなく肺の健康全般に関心を持つ若い世代の科学者にとって、巨大な挑戦であり大きな研究の機会である。これは重要であり、成人初期の低い肺機能はCOPDのリスク因子であるだけでなく、心血管疾患や代謝疾患のより高い有病率と約10年早い発症、および早期死亡（図4）とも関連しているためだ。これが、ヨーロッパ呼吸器学会が最近、生涯を通じた異なる肺機能軌道の生物学的基盤と臨床的結果を調査するための臨床研究コラボレーション（CADSET）を開始した理由である。
図3
図4
COPDの不均一性:エンドタイプ、バイオマーカー、および治療可能な特性
COPDの名前が示すように、従来は「疾患」と見なされてきたが、現在はその臨床的表現および病原機構における顕著な異質性が明らかであるため、むしろ「症候群」と考える方が適切かもしれない。この複雑さに対処するため、10年前に「COPDの表現型」の概念が提案された。この提案によれば、「臨床的COPD表現型」とは、COPDの個々の患者間の違いを、臨床的に意味のあるアウトカム（症状、悪化、治療への反応、疾患進行の速度、または死亡）に関連して説明する単一または複数の疾患属性である。しかし、この提案は後に、現実を本当に反映していないとして問題視された。表現型は相互に排他的であるが、患者は同時に1つ以上のいわゆる「治療可能な特性」を提示する可能性があるためだ。この後者の概念は2016年に、伝統的なCOPD、喘息、または気管支拡張症の診断ラベルにとらわれない、気道疾患（COPDだけでなく）の患者管理のための精密医療戦略として「ラベルフリー」として導入された。これは、各患者において「表現型」の認識や重要な因果関係パス（「エンドタイプ」）の深い理解を通じて「治療可能な特性」を特定することに基づく。重要なことに、治療可能な特性は同じ患者内で共存し、時間とともに変化する可能性がある（自然にまたは治療の結果として）。肺および肺外の治療可能な特性のほか、個別の注意と潜在的な治療に値する行動・社会的リスク要因もある。実践においてより関連する治療可能な特性とその相互作用、その生物学的基盤、各患者の既存のエンドタイプを特定するのに役立つバイオマーカー、そしてこれらの特性のための特定の治療を明らかにすることにはさらなる研究が必要である（。例えば、循環する末梢血好酸球は最近、COPD患者における吸入ステロイド治療のガイドとして信頼性の高いバイオマーカーとして特定された。
新しい統合パラダイム
従来の見解、つまりCOPDは喫煙によって引き起こされ、加速された肺機能の低下が特徴で、主に老年の男性に発生する単一の疾患であるという考え方は、古くて不完全である。上記で簡潔にまとめられたエビデンスは、COPDが多遺伝子疾患であり、重要なエピジェネティック成分を持っている、そして喫煙を含む多くの環境リスクファクターが存在し、これらが複雑な方法で生涯を通じて相互作用し蓄積するという異なる病因パラダイムを支持している。このことは、器官の発達、維持、修復、および老化を調節し（図2）、最終的に生涯にわたる潜在的な肺機能軌道の範囲（図3）や早期の多疾患の発生と早期死亡（図4）を決定する。これは基礎、翻訳、臨床、および疫学研究に多くの問いを提起するが、同時に疾患のより良い予防と管理の機会も提供する。特に重要と考えられるのは、図1に示された多くの環境リスクファクターに対処することにより（喫煙を超えて）疾患を予防する必要性、そして肺機能軌道の概念（図3）に基づき、生涯を通じてはるかに早期に介入することである。生涯を通じて発展する可能性のある相互作用ネットワークがまだ完全に形成されていない時に、早期介入がはるかに効果的である可能性が高い（図1）
