Obesity-related asthma and its relationship with microbiota

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肥満関連喘息と微生物叢との関係

肥満と喘息は、世界的な公衆衛生上の問題である。肥満関連喘息は、複雑な病態生理を持つ喘息の特殊な表現型であり、その発生と発展は機械的圧迫、炎症反応、代謝調節、遺伝子調節、およびビタミンD欠乏症に関連している。体重減少の過程で使用される異なる治療戦略は、喘息に有益な影響を与えている。腸と気道の微生物群集構造及びその代謝産物の変化も、肥満関連喘息に寄与する可能性がある。腸内細菌叢が免疫応答と宿主の代謝を調節する上でのTh17/Tregバランスの役割は重要である。腸内細菌叢の多様性に関連する治療措置は、Th17/Tregバランスを調節することにより、肥満に伴う慢性炎症を改善することに寄与する可能性がある。微生物多様性の早期減少は、喘息の発展を予測し、Th2/Th1反応の不均衡を通じてアレルギーを引き起こす可能性がある。短鎖脂肪酸（SCFA）は、調節性T細胞の分化と活性化を調節し、肺の免疫恒常性を調節してアレルギー性炎症と体重増加を抑制する。したがって、肥満関連喘息の微生物メカニズムを明らかにすることは、臨床治療に対する重要な指針を提供している。このレビューでは、「喘息と肥満」および「肥満関連喘息」という用語を使用し、「表現型」、「気道炎症」および「肺機能」と組み合わせ、肥満関連喘息の特徴と病態生理、腸と気道の微生物群集と肥満関連喘息との関係、およびこの疾患の現在の治療措置について検討した。

Figure 1 The inflammation mechanism of obesity-related asthma. Hypertrophic adipocytes and their secreted cytokines (e.g., leptin, etc.) in obese patients lead to the transformation of M2 (anti-inflammatory) type macrophages to M1 (pro-inflammatory) type, resulting in a shift from Th2-type helper cells to predominantly Th1, Th17, and CD8+ T cells. Inflammatory factors reach the lungs through the circulatory system causing airway inflammation and airway hyperresponsiveness. In addition, intrinsic lymphocytes are also involved in the pathogenesis of obesity asthma. Macrophages secrete IL-1, which induces the activation of type 3 intrinsic lymphoid cells to secrete IL-17A in order to induce AHR and airway inflammation, which is a key mechanism in the pathogenesis of obesity asthma. Airway neutrophilia is characteristic of obese asthma, and pulmonary neutrophil aggregation is associated with Th17 cells. Th1, T helper 1; Th2, T helper 2; AHR, Airway hyperresponsiveness; IgE, Immunoglobulin E; IL-1β, Interleukin-1beta; IL-2, Interleukin 2; IL-4, Interleukin 4;IL-10, Interleukin 10; IL-17A, Interleukin 17A; IL-17F, Interleukin 17F; IL-22 Interleukin 22; TGF-β, Transforming growth factor-beta; Tregs, Regulatory T cells; Arg1, Arginase-1; TNF-α, Tumor necrosis factor-α; IFN-γ, Interferon-γ; ILC3, Group 3 Innate Lymphoid Cells; iNOS, Inducible nitric oxide synthase.

一部の研究では、メタボリックシンドロームが喘息の悪化の真の原因であると示唆されている。ある研究では、メタボリックシンドロームのない患者と比較して、メタボリックシンドロームを持つ患者は、バリアトリック手術後に喘息のコントロールが悪い割合が高いことが示された。肥満と全身性非アトピー性炎症の複雑な相互作用は、インスリン抵抗性と異常脂質血症を介してTh1の偏向、単球の活性化、および代謝の不調和を引き起こす可能性がある（Rastogi and Holguin, 2017）。さらに、メタボリックシンドロームの成分は、肺機能の障害と正の関連があることが示されている（van Huisstede et al., 2013）。肥満の個人とバリアトリック術前スクリーニングを受けている患者は、メタボリックシンドロームのない肥満の個人と比較して、単球と好酸球の割合が高かった。したがって、メタボリックシンドロームの存在は、特に好酸球によって媒介される全身性炎症を誘発することにより、肺機能の障害に影響を与える可能性があります（van Huisstede et al., 2013）。最近の研究では、単球の活性化とTh1の偏向が、肥満喘息を持つ青少年の代謝異常と関連していることが示されている。メタボリックシンドロームとインスリン抵抗性は、過体重および肥満の青少年と成人の肺機能の悪化と関連している（Cardet et al., 2016; Tiotiu et al., 2018）。また、研究によると、メタボリックシンドロームは、11年間のフォローアップ後の成人の喘息の発生を予測できることが示されている（Brumpton et al., 2013）。したがって、メタボリックシンドロームが積極的に治療されれば、現状の喘息もより効果的に治療される可能性がある。

代謝の不調和は、喘息を含む多くの肥満合併症で主要な役割を果たしている（van Huisstede et al., 2013）。高インスリン血症と高血糖は、気道平滑筋の増殖と上皮損傷によって気道リモデリングを引き起こす可能性がある（Karampatakis et al., 2017）。肥満に関連するプロ炎症性サイトカイン、例えばインターロイキン6（IL-6）は、喘息の重症度、肺機能、およびメタボリックシンドロームとの関係で重要な役割を果たしている。最近、核磁気共鳴を使用した呼気凝縮分析など、いくつかの新しい方法が、肥満関連喘息の異なる代謝シグネチャを特定し、肥満関連喘息が肥満または喘息単独とは異なる病原経路を持っていることが示されている（Bodini et al., 2017）。肥満は酸化ストレスを増加させる。例えば、ある研究では、成人期発症の喘息を持つ肥満成人が高い気道酸化ストレスを持っていることが見つかっている。これは、一酸化窒素（NO、内因性気管支拡張剤）の生成の基質であるアルギニンの生物学的利用可能性が低下していることと関連していると考えられている。したがって、肥満患者の気道疾患の原因の1つは、NOの生物学的利用可能性の低下である可能性がある（Giam et al., 2016; Grasemann and Holguin, 2021）。マウスモデルは、L-アルギニンから非対称ジメチルアルギニン（ADMA）への比率が低いと、一酸化窒素合成酵素のアンカップリングと気道の酸化ストレスの上昇を引き起こすことが示されている（Ahmad et al., 2010）。変化した先天的および適応的免疫応答、脂肪関連の炎症、および酸化ストレスの上昇はすべて、肥満関連喘息につながる可能性がある。最近の臨床研究では、代謝的に健康ではない肥満と代謝的に健康な肥満では、喘息治療の成果が異なることが見つかり、メタボリックシンドロームが肥満喘息表現型に直接影響を与えることをさらに支持している（Greiner and Hartwell, 2022）。

喘息と肥満の間のリンクは、遺伝的およびエピジェネティックなレベルでも関連している。双子の研究では、肥満の遺伝的成分の8パーセントが喘息と関連しており、表現型の変異は遺伝的効果の結果である可能性がある（Tang et al., 2014）。小児と成人では、それぞれ1q31座と17q21.2座に位置する遺伝子多型が、喘息患者のBMIが高いことと関連していた（Hallstrand et al., 2005）。研究では、プロテインキナーゼCアルファ（PRKCA）遺伝子、レプチン遺伝子（LEP）、およびβ3-アドレナリン受容体遺伝子（ADRB3）が喘息とBMIと関連していることが見つかった（Ali et al., 2021）。異なる肥満および喘息ステータスを持つ子供たちは、異なるエピゲノムワイドDNAメチル化パターンを持っていた（Rastogi et al., 2013）。β-アドレナリン受容体遺伝子は、肥満関連喘息に関与しており、この遺伝子は呼吸器系と代謝系の両方に影響を与えている（Kuo et al., 2014）。研究では、高脂肪食がキチナーゼ3様1遺伝子（CHI3L1）の発現を誘導し、その発現産物が肥満と喘息と関連していることが見出だされている。