Common Pathogeneses Underlying Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease -Insights from Genetic Studies
喘息と慢性閉塞性肺疾患の根底にある一般的な病因 -遺伝学的研究からの洞察
喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、単一の病気や均一な病因から成るわけではなく、さまざまな基本的な異なる病因から成る症候群です。これらの病気の基本的な病因の多くは重なり合っており、個々の患者には複数の基本的な病因が異なる割合で同時に関与している。各患者における異なる基本的な病因の具体的な組み合わせが、その患者のフェノタイプを決定し、患者ごとに大きく異なる。例えば、2型気道炎症と好中球性気道炎症が同じ患者に共存することがあり、多くの患者が喘息とCOPDの両方の臨床的特徴を持っている。さらに、同じ患者でも、各病因の寄与度は人生の異なる段階（例：幼児期、思春期、中年期、老年期）、異なる季節（例：花粉症やライノウイルス感染の多い季節）、および治療の性質によって異なることが予想される。
本レビューでは、喘息とCOPDの両方に共通して関与するいくつかの基本的な病因（慢性的な非2型炎症、2型炎症、ウイルス感染、肺の発達）について説明する。臨床診断（喘息、COPD、または喘息COPD重複症候群など）を使用するのではなく、個々の患者における基本的な分子病因の理解により、病態の多様性に対処しやすくなり、副作用や予後の改善などの病気の負担を軽減し、各患者に最適な治療を提供することが可能になる。さらに、これらの分子経路に焦点を当てた新しい薬の発見が期待であろう。
喘息とCOPDの重複
オランダ仮説は50年以上前に提唱されている。この仮説では、喘息とCOPDは慢性非特異的肺疾患（CNSLD）と呼ばれる症候群の2つのフェノタイプであり、CNSLDは内因性遺伝要因とウイルス感染、大気汚染、たばこ煙への曝露、アレルゲン曝露などの外因性要因との相互作用の結果として定義される。この相互作用のタイミングが、個々の患者のライフステージによって、どの臨床症候群（喘息またはCOPD）が発生するか、または喘息とCOPDの両方の特徴が現れるかを決定する。したがって、特定の遺伝要因は特定の環境要因と組み合わせて喘息を引き起こすことがあり、同じ遺伝要因が別の遺伝または環境要因と組み合わせてCOPDを引き起こすこともある。喘息とCOPDの感受性に共通するいくつかの遺伝子と遺伝子座が報告されている。
我々は、2012年9月までに発表されたPubMedデータベースを検索し、喘息、COPD、結核、および本態性高血圧について調査を実施した。それぞれの疾患について、特定された遺伝子がどのように相互作用するかを決定するために、経路ベースの解析を行った。少なくとも2つの独立した報告において、喘息に関連する108の遺伝子とCOPDに関連する58の遺伝子が見つかった。これらの遺伝子は、機能的注釈に基づいて複数のネットワークに分類された。喘息では12のネットワーク、COPDでは11のネットワークが見つかり、両疾患の間の重複するネットワークは229の共通分子からなる複雑なネットワークを形成した（図1）。これらの重複する分子は、アリール炭化水素受容体（AhR）シグナル伝達、免疫細胞間の情報伝達を媒介するサイトカインの役割、グルココルチコイド受容体シグナル伝達、およびマクロファージにおけるIL-12シグナル伝達と産生に関与する経路に有意に関連していた。ネットワークレベルでは、喘息とCOPDのジャカード類似度指数は0.81であり、結核/本態性高血圧ペアに比べて喘息/COPDペアのオッズ比は3.62であった。喘息とCOPDの遺伝子ネットワークの重複は、これら二つの疾患の病態生物学的類似性が高いことを示している。
共通の病因としての2型炎症の特徴
好酸球性気道炎症は、COPD患者および喘息患者の両方に見られ、好酸球性炎症の存在は増悪および吸入コルチコステロイド（ICS）への反応性と関連している。全体として、1094人の日本人COPD患者のうち612人（56%）が絶対好酸球数150細胞/mm³以上を持ち、1304人の日本人患者のうち902人（69%）が好酸球比率2%以上を持っていた【23】（図2）。喘息およびCOPD患者の気道上皮細胞における包括的な遺伝子発現を比較する研究では、2型炎症に関連する遺伝子発現レベルは喘息患者だけでなくCOPD患者においても増加していた【24】。特に、COPD患者における2型関連遺伝子の発現は、より強い気流制限、気道好酸球浸潤、そしてICSへの反応性と関連していた。
ウイルス感染に対する感受性の増加による共通の病因
ヒトライノウイルス（HRV）は、喘息およびCOPDの増悪の重要なリスク要因である。RVは気道上皮細胞でIFNα、IFNγ、TNFα、CXCL10/11、およびCCケモカインリガンド5（CCL5）を含むいくつかのサイトカインを誘導します。気道上皮細胞のRVに対する応答は、喘息やCOPD患者で報告されている遺伝子発現の特徴と重なっている【36】。
先行研究で、CCL5遺伝子のプロモーターSNP（rs2280788）における機能獲得型の−28Gアレルが、40歳以上で発症した成人発症喘息および肺気腫病変が少ないCOPDのリスクファクターであることが判明している【37】【38】。CCL5遺伝子が、成人発症喘息および肺気腫が少ないCOPDの病因に関与する経路であることを考えると、CCL5が喘息における組織常在T細胞関連T1好中球性炎症に寄与し、T2炎症および痰中好酸球と相関することは興味深いところである【39】。
幼児期喘息で頻繁に重篤な増悪を経験する患者を対象としたゲノムワイド関連解析（GWAS）で特定されたCDHR3遺伝子は、RVタイプCの受容体をコードしていることが判明している【40】。我々は、CDHR3の機能変異が10歳までに発症した日本人成人喘息患者において重要な遺伝的影響を持つことを確認し、その関連はアレルゲン感作陽性の個体に限定するとより強くなることを確認した【41】。さらに、2008年に健康診断を受けた肺疾患のない1523人の健康な成人を対象に、CDHR3遺伝子が喘息またはCOPDの新規発症に与える遺伝的影響を調査する10年間の観察研究を実施した。この10年間で、合計79例の喘息および25例のCOPDが新たに発症した。CDHR3遺伝子は、特に2008年にアレルゲン感作を持つ成人において、喘息またはCOPDの発症に遺伝的影響を与えていた【42】。
肺の発育および修復/リモデリングの障害による共通の病因
COPDの主なリスク要因は喫煙だが、成人の肺疾患が胎児期や幼少期の有害な刺激への曝露に由来する可能性が増えている【43】。全ゲノムシークエンシング研究により、3181人の中等度/重度の喘息患者と3590人の非喘息対照者を比較した結果、喘息リスクが肺機能障害と遺伝的に関連していることが示された【44】。この喘息発症に関連する遺伝的要因は、好酸球性炎症に関連する遺伝的要因とは独立していることが示された。肺機能障害の多遺伝子スコアは、早期発症の喘息とも関連していた。したがって、胎児期および幼少期の肺発育に影響を与える遺伝子は、喫煙やウイルス感染などの環境曝露と組み合わさることで、子供の喘息や将来のCOPD発症に寄与すると考えられる。
喘息とCOPDは、多因子性であるため、個々のリスク要因の影響は小さいが、異質性と複雑さを持つ疾患である。遺伝的リスクスコア（GRS）が、これらの疾患の異質性と複雑さに対処するために適用されている45】。我々は、日本人および非日本人における肺機能障害に関与する16のSNPの遺伝型に基づいて定量的なGRSを開発した【46】。16のSNPの緩やかな効果は単一の変数に組み合わされ、各SNPにおける高リスクアレルの数の加重和として計算した。GRSと強制呼気量/強制肺容量比の減少は、2つの独立した日本人集団において喘息またはCOPDと一貫して関連していた。肺機能GRSに基づいて喘息患者をクラスタリングすると、GRSの上昇が特異的な喘息のフェノタイプ（早期発症、アトピー、重度の気流制限）の発症と関連している可能性が示された。これらの16の遺伝子の機能的関連性の解析により、肺機能GRSは肺損傷によって誘導される組織修復およびリモデリングに関与する分子経路と関連していることが示された。また、UK Biobankデータを用いた研究では、肺発育および成人の肺機能を調節する391の遺伝子の関連性を調べたところ【47】、成長因子、転写調節因子、細胞間接着、細胞外マトリックスを含む4つの生物学的カテゴリに有意に関連する55の遺伝子が見つかった。これらの結果は、肺機能を調節し、成人における気流制限に影響を与える上で肺発育関連遺伝子の重要性を示している。したがって、幼児期から思春期までの呼吸機能測定は、肺発育障害を起こしやすい個体の早期特定を促進し、喘息およびCOPDの早期介入と予防につながる可能性がある。
いくつかのGWASは、ヘッジホッグシグナル伝達経路が肺機能およびCOPDの基礎となる重要な経路であることを示している。ヘッジホッグ相互作用タンパク質（HHIP）はヘッジホッグ経路の負の調節因子であり、パッチ1（PTCH1）は経路を活性化する受容体である【48】。喘息の高齢患者では、PTCHD4遺伝子が経口コルチコステロイドバーストの存在を示すICSの反応性と関連していることが最近示された【49】。PTCHD4は、ヘッジホッグシグナルを抑制するパッチドメイン含有タンパク質4をコードしている【50】。PTCHD4 mRNA発現の増加は加齢と関連しており、PTCHD4遺伝子のメチル化CpGサイトの濃縮はCOPDと関連していた【51】【52】。さらに、気道平滑筋細胞の病変が大きいCOPD患者は、病変が小さい患者に比べてICSにより良く反応することが示されており、COPD患者の詳細な組織学的分類がエンドタイプの違いを反映し、治療戦略の決定に役立つ可能性が示唆されている【53】。これらの結果は、喘息およびCOPD患者におけるICSの反応性が特定の患者エンドタイプによって強く影響される可能性があり、肺発育異常や損傷修復障害に関連する特定のエンドタイプを持つ患者はICSに対する反応が低い可能性があることが示唆されている。
喘息およびCOPD患者における治療可能な特性アプローチ
喘息やCOPDを含む慢性炎症性肺疾患の複雑さと異質性を考えると、その適切な管理には多次元的評価を含む新しいアプローチが必要である。慢性炎症性肺疾患の患者は、喘息、COPD、喘息COPD重複などの病名に基づいて治療されるべきではなく、個々の患者において重要な役割を果たすエンドタイプに基づいて治療されるべきである【54】。2015年に、私はCOPDの治療において、気流制限の程度と2型気道炎症の存在に基づいて、ICS（吸入コルチコステロイド）および長時間作用型β2作動薬（LABA）/長時間作用型ムスカリン拮抗薬（LAMA）を位置付けるための可能なアプローチを提案した【55】（図3）。その後、いわゆる治療可能な特性に基づく管理戦略が提案された【56】【57】。
気流制限の程度および末梢血好酸球数に基づくCOPD治療へのアプローチ。この提案は、臨床実践におけるCOPD治療のためのICSおよび気管支拡張薬の位置付けに関するもので、患者をサブグループに層別化するのではなく、疾患の異質性と複雑性を考慮した個別の特性に基づく個別化医療アプローチに従っている。
治療可能な特性に基づくアプローチは、患者の個々の特徴に焦点を当てて治療を最適化するための手段を提供する。例えば、気流制限の程度と好酸球性炎症の存在を評価し、それに応じてICSや気管支拡張薬を選択することで、個々の患者に最適な治療が提供される。このような個別化医療アプローチは、疾患の異質性と複雑性に対処し、より効果的な治療とより良い患者アウトカムを実現するための鍵となりうる。
