Mind over asthma

喘息におけるJAK1の二面性（管理人の意訳）

キナーゼであるヤヌスキナーゼ1（JAK1）の免疫細胞における活性化は、炎症性サイトカインの放出を引き起こすことが知られている。これに対して、Tamariらは、肺を支配する感覚神経におけるJAK1が炎症と喘息症状を抑制することを見出した。JAK1の機能獲得変異はアトピー性皮膚炎および喘息と関連しており、この変異を持つマウスは皮膚にアレルギー性炎症を自然に発症した。しかし、基底条件下では、これらのマウスはアレルギー性肺炎を発症せず、杯細胞過形成、粘液生成、グループ2自然リンパ球（ILC2）や好酸球などの免疫細胞の頻度増加を含む他の喘息症状も示さなかった。喘息関連真菌病原体Alternaria alternataの経鼻投与に応じて、変異マウスでは一部のアレルギー性肺炎の側面が対照マウスよりも重篤であった。

肺は主に迷走神経節からの感覚神経によって支配されており、著者らはこれらの神経が疼痛受容イオンチャネルの一時受容体電位バニロイド1（TRPV1）およびNaV1.8に陽性であることを見出した。野生型マウスにおけるTRPV1+迷走感覚神経の化学的除去またはNaV1.8+神経におけるJak1の遺伝的除去は、肺の炎症、杯細胞過形成、粘液生成、および肺内のILC2と好酸球の頻度を増加させた。先行研究のシングルセルRNAシーケンスデータセットと転写因子のDNA結合モチーフの解析から、JAK1による転写因子STAT6の活性化が、神経ペプチドカルシトニン遺伝子関連ペプチドβ（CGRPβ）をコードするCalcbの発現増加を引き起こす可能性が示唆された。A. alternata抽出物に応じて、NaV1.8+神経にJak1が欠損しているマウスでは、CGRPβの産生が減少した。

Rag1−/−マウスにおけるアレルギー性肺炎はILC2に依存しており、A. alternataによって誘発されたRag1−/−マウスの肺炎および喘息症状は、CGRPβによって緩和され、CGRPβ受容体拮抗薬によって悪化した。ウイルスを用いた迷走感覚神経への遺伝子導入や、NaV1.8+神経特異的な機能獲得JAK1変異体の発現は、真菌病原体抽出物によって誘発されたアレルギー性肺炎からマウスを保護した。

したがって、これらの結果は、JAK1が細胞タイプに応じて炎症に異なる影響を与えることを示しており、JAK1阻害剤がアレルギー性肺炎の治療に有効でない可能性があることを示している。