Involvement of Janus kinase-dependent Bcl-xL overexpression in steroid resistance of group 2 innate lymphoid cells in asthma
喘息におけるグループ2自然リンパ球のステロイド耐性におけるヤヌスキナーゼ依存性Bcl-xL過剰発現の関与
背景
喘息におけるステロイド抵抗性の発展のメカニズムは依然として明らかではない。Janusキナーゼ（JAK）の活性化が喘息におけるステロイド抵抗性の発展に関与しているかどうか、およびそのメカニズムを解明するために、in vitroでのグループ2型自然リンパ球（ILC2）の増殖およびin vivoでの喘息性気道炎症におけるマウスモデルが分析された。
方法
BALB/cマウスの肺からILC2を分離し、IL-33、胸腺ストローマルリフォーポエチン（TSLP）、および/またはIL-7とデキサメタゾン（10 nM）、全JAK阻害剤デリゴシチニブ（1–10,000 nM）、および/またはBcl-xL阻害剤ナビトクラクス（1–100 nM）の有無で培養した。その後、細胞生存率およびアポトーシス細胞を検出した。抗アポトーシス因子Bcl-xLは、フローサイトメトリーを用いてILC2で検出された。ステロイド抵抗性喘息モデルとして、OVA感作BALB/cマウスに高用量のOVA（500 μg）を4回気管内投与した。デキサメタゾン（1 mg/kg、i.p.）、デリゴシチニブ（3–30 mg/kg、p.o.）、またはナビトクラクス（30 mg/kg、p.o.）をチャレンジ期間中に投与した。肺への細胞浸潤はフローサイトメトリーで分析し、気道リモデリングは組織学的に評価した。
結果
TSLPおよび/またはIL-7で培養されたILC2は、アポトーシス細胞の減少とともに細胞増殖を誘導し、デキサメタゾンによって強力に抑制された。対照的に、TSLPおよびIL-7と共にIL-33で培養された場合、増殖応答はステロイド抵抗性を示した。ステロイド抵抗性ILC2増殖は、デリゴシチニブによって濃度依存的に抑制された。
IL-33、TSLP、およびIL-7での培養はBcl-xLの過剰発現を誘導し、これはデリゴシチニブによって明確に抑制されたが、デキサメタゾンでは抑制されなかった。ILC2をナビトクラクスで処理した場合、デキサメタゾンに対する感受性が有意に回復した。
喘息モデルにおける気道リモデリングの発展およびILC2の肺への浸潤は、デキサメタゾンによって抑制されなかったが、デリゴシチニブによって用量依存的に抑制された。デキサメタゾンとデリゴシチニブまたはナビトクラクスの併用治療は、これらの反応を相乗的に抑制した。
結論と意義
JAKはILC2においてBcl-xLを上方調整することでステロイド抵抗性の誘導に重要な役割を果たすようである。JAKおよびBcl-xLの抑制は、特にILC2によって媒介されるステロイド抵抗性喘息の薬物療法としての可能性を持っている。
