Asthma-COPD coexistence
Asthma-COPD coexistence – Journal of Allergy and Clinical Immunology (jacionline.org)
喘息とCOPDの併存
喘息と慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、どちらも気流閉塞を特徴とする複雑な疾患であり、息切れを引き起こす。これらの疾患では、呼吸器粘膜に慢性的な炎症が存在するが、喘息とCOPDは対照的な疾患であり、リスク因子、臨床的転帰、病因、治療反応、併存疾患が異なる。喘息は通常アトピーと関連しており、主に子供の頃に発症しする（ただし、どの年齢でも発症する可能性がある）。この疾患は、気道の可変的な制限と気道過敏性を特徴とし、通常は気道粘膜における2型（T2）免疫反応および好酸球や肥満細胞のリクルートメントと関連している。これに対して、COPDは成人期に発症し、ゆっくりと進行する気道閉塞を特徴とし、通常は長期にわたるタバコの煙や微粒子への曝露と関連している。また、末梢気道や肺実質における好中球パターンの炎症を特徴とする。
一部の患者では、両方の疾患の特徴が見られることがあり、それぞれの症候群内で異なるエンドタイプやフェノタイプが存在する可能性があることが明らかになっている（図1）。これにより、オランダのアレルギー専門医であるDick Orieは、これらの疾患がCOPDと呼ばれる単一の存在のスペクトラムであると提案した。「オランダ仮説」は、英国の呼吸器専門医であるCharles Fletcherによって強く反論され、「英国仮説」として知られる説を提唱した。喘息とCOPDの特徴を持つ患者は「喘息-COPD重複症候群」としてラベリングされていましたが、重複のパターンが異質であることを認識し、最近では「喘息-COPDオーバーラップ（ACO）」と呼ばれるようになった。
現在のエビデンスのバランスは、喘息とCOPDが異なる遺伝的素因を持つ別々の疾患であるが、個々の患者で共存する可能性があるという見方を支持している。両疾患は一般的に人口内で発生し、喘息がCOPDの発症に対して素因となることがある。さらに、喘息やCOPDには、他の疾患の特徴を持つ特異なフェノタイプやエンドタイプが存在する可能性があり、これらのエンドタイプをより正確に定義し、最も最近の慢性閉塞性肺疾患の世界的なガイドライン（GOLD）管理戦略の中で、無益な用語ACOを廃止することがより有用であるとされている。
定義が異なるため、喘息とCOPDの共存の有病率を特定することは困難であったが、SPIROMICSおよびCOPDGeneデータベースの解析によると、COPD患者の約15%が喘息を持っていることが示されている。
Fig 1 Asthma and COPD are different diseases with differing underlying inflammatory patterns, but some patients have a mixed picture, as these common diseases may coexist. Neutrophilic inflammation in asthma is associated with features of COPD, and eosinophilic COPD has features of asthma. Triple inhalers (consisting of an ICS, along-acting β2-agonist, and a long-acting muscarinic antagonist) are indicated for both diseases, and more specific therapies targeting neutrophilic or eosinophilic inflammation may be effective for each phenotype. AHR, Airway hyperresponsiveness; BDR, bronchodilator response; IL, interleukin; TSLP, thymic stromal lymphopoietin.
好中球性喘息
喘息は通常、気道における好酸球性炎症と関連しているが、一部の患者では、喀痰中の好中球数が増加し、これはCOPDに特徴的です。好中球性喘息の最も一般的な原因は喫煙であり、これにより喘息の重症度が増し、コルチコステロイドに対する反応が悪くなり、肺機能の低下が加速する可能性がある。
喫煙をしていない重症喘息患者の中にも、主に好中球パターンの炎症を持ち、コルチコステロイドによって十分に制御されない人が存在する。これらの患者の一部は、マイコプラズマ肺炎やクラミジア、無型インフルエンザ菌などの慢性感染症を抱えている可能性があるが、好中球性喘息の根本原因はほとんど知られていない。好中球性喘息は、ACO（喘息-COPD重複症候群）ではなく、喘息のフェノタイプとして捉えるべきである。低用量の長期マクロライド療法は、好中球性喘息の一部の患者において、増悪を減少させる効果があるかもしれない。特に喫煙者の中で、喘息が十分に制御されていない患者では、不可逆的な気道閉塞を伴う肺機能の加速した低下が見られ、これをCOPDのエトタイプ（原因型）として考慮すべきである。喘息はCOPD発症のリスク因子となっている。
好酸球性COPD
COPD患者の中には、血中好酸球数が増加（≥300好酸球/μL）している人がおり、これは喘息の特徴である。これらの患者は、増悪の頻度が高く、気管支拡張薬に対する可逆性が大きく、肺機能の低下がより速い可能性がある。また、血中好酸球数の増加は、ICSがCOPDの増悪を減少させることを示唆しているが、好酸球数が増加していないCOPD患者では、ICSの効果はほとんどなく（場合によっては肺炎のリスクが増加する）、有益ではない。好酸球性COPDは、COPDの異なるエンドタイプを表している可能性があり、またはCOPD患者が喘息を併発していることを示しているかもしれない。
多くの好酸球性COPD患者は、喘息やその他のアレルギーの既往歴を持っており、これが喘息成分の存在を示唆し、より大きな可逆性、増悪の頻度、およびICSに対するポジティブな反応を説明している。COPD患者の約30%が血中好酸球数が300細胞/μLを超えており、これらの患者の多くは喘息の既往歴を持っているが、他の患者は持っておらず、異なるエンドタイプやフェノタイプを示している可能性がある。
COPDにおける血中好酸球数の増加のメカニズムは不確かであるが、いくつかのケースでは、同時に喘息が存在し、T2免疫に関連する同じ駆動メカニズムが関与している可能性がある。これには、T2サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-13）を分泌するCD4+ TH2細胞やT2自然リンパ球が増加することが含まれる。血中好酸球増多は、肺や血中の好酸球数の増加を反映していないかもしれませんし、喀痰中の好酸球数との相関も十分ではない。しかし、血中好酸球数が増加したCOPD患者は、呼気中の一酸化窒素分画が増加する可能性もあり、これが気道におけるT2炎症を反映していると考えられる。好酸球は骨髄でIL-5の影響下で生成されるが、肺へのリクルートメントは組織細胞によって産生される走化因子に依存する可能性がある。抗IL-5生物製剤は、血中好酸球数が非常に高い場合を除き、COPDの増悪を減少させる効果は乏しい。IL-4Rαをブロックするデュピルマブは、血中好酸球数が300/μLを超えるCOPD患者で増悪を約30%減少させる効果がある。喘息患者では、T2免疫応答は胸腺ストローマリンフォポエチンやIL-33などのアラーミンによって調節されており、これらの上流サイトカインをブロックする研究が現在進行中である。
治療への示唆
喘息とCOPDが同一患者で共存することが認識されているため、両方の疾患を治療する必要があるが、これらの患者を対象とした臨床試験のデータは限られており、共存疾患を持つ患者はしばしば除外されている。コルチコステロイドと2つの長時間作用型気管支拡張薬を含むトリプル吸入器は、両方の疾患を治療することができ、便利である。しかし、これらの使用は、血中好酸球数が増加したCOPD患者に限定することが重要である。多くの患者はICSに対して好ましい反応を示さないのがその理由である。また、ほとんどの喘息患者には長時間作用型ムスカリン拮抗薬が有益でないことを認識することも重要である。胸腺ストローマリンフォポエチンやIL-33をブロックすることが一部の患者に有益である可能性があるが、これらの治療法がデュピルマブよりもCOPD患者に効果的であるというエビデンスはこれまでのところない。今後、好中球性喘息や好酸球性喘息には、異なる免疫メカニズムによって駆動される異なるフェノタイプが存在し、これらが異なる標的となる可能性があることを理解する必要がある。また、COPD患者における血中好酸球数の増加（しばしば組織好酸球症を伴わない）が何を意味するのかをよりよく理解し、このフェノタイプに対してより特異的な治療法を開発する必要がある。
