Extending Personalized Evidence-Based Medicine in Severe Asthma
重症喘息におけるエビデンスに基づく個別化医療の普及
喘息において、特定の治療に反応する可能性のある患者を特定するという概念は、特定のバイオマーカーに関連する表現型を標的とした喘息の生物学的治療に関する画期的な研究から進化してきた。無作為化対照試験（RCT）におけるこのターゲットアプローチは、重症喘息におけるさまざまな生物学的製剤の登録と使用に必要なエビデンスを提供いる。その後、ほとんどの当局は、治療をRCTで得られたエビデンスに合わせるために、生物学的製剤の標的に関連するバイオマーカー基準を義務付けている。また、これらの高価な薬剤の費用対効果を向上させるため、多くの資金提供当局はアクセスのために重症度の基準も義務付けている。これらの基準には、経口ステロイドを必要とする頻繁な重度の増悪歴や、継続的な経口ステロイド療法の使用が含まれている。生物学的治療の継続的な資金提供には、良好な治療反応が必要であり、重度の増悪の減少や経口コルチコステロイド（OCS）の使用の減少がこの目的で使用されるている。
これらの基準は、資金提供の枠組みで適用するのが簡単であるが、治療の反応性はより複雑であり、実際の臨床現場では、重症喘息における生物学的製剤のさらなる個別化されたエビデンスベースの使用をサポートするために、他の患者特性を利用する可能性がある。この可能性は、Sceloらによって本誌に発表された国際重症喘息レジストリのデータを使用した縦断的コホート研究で報告されている。生物学的治療開始から12か月後に、事前に定義された障害レベルを持つ患者において、反応に関連する患者特性が4つの喘息結果ドメインで調査された。反応した喘息結果ドメインは、増悪率の50%以上の減少、長期OCSの1日投与量の50%以上の減少、喘息コントロールの1カテゴリー以上の改善、および1秒量の100 mL以上の改善であった。この分析から得られた重要な所見はいくつかあり、臨床医や患者が臨床管理および意思決定に活用できる。
まず、重度の増悪に対する反応率は81%であった。これは、生物学的製剤による重度の増悪リスクの著しい減少に関するRCTの結果が、現在の臨床実践にも一般化できることを示唆している。これは重要であり、臨床現場で生物学的製剤を受けている患者の約10%しか、効果が証明されたRCTに参加できなかった可能性があるからである。
次に、他の3つのドメインに対する反応率はそれほど高くなく、約半数の患者しか反応していなかった。複数のドメインを反応の定義に含めると、反応率は急激に低下し、増悪頻度と喘息コントロールの両方のドメインに反応したのは43%であり、すべてのドメインを反応の定義に含めるとわずか11%であった。これらの所見は、生物学的製剤の主な臨床効果が増悪の頻度の減少であることを強調している。包括的な臨床反応が少ないことは、生物学的治療を開始する前に患者の期待を説明する際に有益である。
さらに、1つ以上のドメインで反応している場合でも、患者が依然として有意な罹患率を経験する可能性があることも観察された。例えば、増悪に反応した患者の41%は、生物学的治療開始から12か月後に1回以上の重度の増悪を経験しており、10%は3回以上の重度の増悪や入院を経験していた。これは、重症喘息における他の治療可能な特徴に対処するなど、追加の管理戦略が必要である可能性があることを意味している。
この報告では、さまざまなドメインでの反応と関連する複数の特性が調査されたが、これらの特性はドメイン間で一貫しておらず、唯一の例外は、抗IL5/5R療法において高い血中好酸球レベルがすべてのドメインで反応率の向上と関連していたことである。一般的に、特定のドメインで最も障害を受けている患者が、そのドメインで最も反応する可能性が高いことが示された。これは、回帰の傾向による説明が可能ですが、公衆衛生上の意味としては、各ドメイン内の最も重症な患者にこれらの高価な薬剤の使用を制限する方が、費用対効果が高いかもしれない。これは難問であり、厳格な資金提供基準があっても、喘息とその治療による大きな疾患負担が残る可能性があり、高用量の吸入ステロイドやOCS治療による重大な全身的なコルチコステロイドの有害影響を含んでいる。喘息およびその治療による大きな負担が生じる前に、生物学的製剤への早期アクセスを支持する強力な根拠がある。この見解は、喘息の持続期間が短い患者で肺機能の改善が大きかったという観察結果によって裏付けられている。呼気一酸化窒素分画FeNOの上昇や遅発性喘息も、肺機能の大きな改善の予測因子であった。これは、FeNOが上昇し、肺機能が低下した最近診断された遅発性喘息という特定の表現型が、早期に生物学的製剤の治療が必要な重症喘息の表現型を示している可能性があることを示唆している。これはまた、頻繁な増悪者や血中好酸球またはIgEの状態を超えた生物学的製剤の個別使用の例でもある。
反応の予測因子の理解に対する裏返しの側面は、複数のドメインで反応しない可能性の高い患者を特定し、そのような患者には生物学的治療を使用しないことが妥当であるということである。現在の研究の単純な例としては、抗IL5/5R療法に対する増悪反応に高い血中好酸球レベルが正の関連を示す一方で、抗IgEに対する増悪反応には負の関連を示しており、これが生物学的製剤の選択に影響を与える可能性がありる。この問題は、複数の患者特性に基づく精密医療アプローチを通じて調査されており、メポリズマブの利益を強く予測する単一の患者特性はないと報告されている。複数の患者特性を考慮すると、メポリズマブによる治療効果が予測される上位20%の患者では、年間2.23回の増悪が減少し、喘息コントロール質問票-5（ACQ-5）のスコアは0.59減少した。治療効果が予測される下位20%の患者では、年間0.25回の増悪減少にとどまり、ACQ-5スコアは0.20増加した。
生物学的製剤に反応する患者の定義に含めるべき正確な要素については、国際的なコンセンサスはありません。代わりに、これは各国の資金提供または規制状況により決定され、専門家の臨床的意見やガイドラインによって補完されている。本誌で発表された国際重症喘息レジストリからのデータを用いた探索的研究は、反応に対する単一および複数ドメインの定義の影響の例を提供し、この問題に情報を提供している。また、生物学的製剤の使用における国際的なばらつき、喘息の評価やフォローアップの標準化の欠如、不完全なデータセットなど、この作業の複雑さを強調している。さらに、基準時に正常、可変、または固定された気道閉塞を持つ可能性がある臨床グループで、反応の定義にスパイロメトリのマーカーを適切に選択することの難しさが著者らによって認められている。理想的には、生物学的治療のすべての結果（非反応者から反応者、寛解、最終的には喘息の治癒まで）を定義し、異なる治療法を比較できるようにする必要がある。これらは、前向きRCTでの有効性の評価指標として使用され、個々の患者の反応を評価する際にも使用される。
何十年もの間、医学の実践は、個別化されているがエビデンスに基づいていないケアと、エビデンスに基づいているが個別化されていないケアの選択において苦慮してきた。生物学的製剤の個別化された効果を予測できる特性の特定は、重症喘息患者をエビデンスに基づいてかつ個別化された方法で管理できるようにするであろう。
