Comorbidities in COPD: Current and Future Treatment Challenges

Comorbidities in COPD: Current and Future Treatment Challenges (mdpi.com)

COPDの併存疾患:現在および将来の治療課題

慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、呼吸困難、咳、喀痰の産生といった慢性的な呼吸器症状を特徴とする不均一な肺の状態であり、罹患率および死亡率の両面で世界的に主要な慢性呼吸器疾患の一つで酢ある。主な原因は、長期間にわたる喫煙やその他の有害な粒子への曝露であり、これにより気流の低下や肺の過膨張が引き起こされる。COPDは主に肺に影響を与える病気であるが、複雑な全身性疾患としても認識されており、しばしば他の併存症（合併症）と共存する。心血管疾患、代謝疾患、がんなどの併存疾患が存在すると、これらのない患者に比べて予後や生活の質が悪化することがある。COPDとその併存疾患との関連は、主にIL-6、IL-1β、C反応性タンパク質（CRP）、および腫瘍壊死因子（TNF）-αなどが中心的な役割を果たす全身性炎症の「スピルオーバー」によるものであることが示唆されている。他にも、加齢、喫煙、身体活動の低下などの共通のリスク要因や、酸化ストレスなどの共通の経路が、COPDとその併存疾患に関与している可能性がある。このレビューの主な目的は、他の肺疾患（肺がん、気管支拡張症、睡眠障害）、心血管疾患（CVD）、および代謝障害など、COPD患者に影響を与える主要な併存疾患を分析することである。これらの併存疾患がCOPDの進行、死亡率、および医療資源の使用に与える影響を考慮すると、適切な患者管理を行い、これらの状態の早期治療を開始することが重要である。

アテオジェネシスと心肺相互

いくつかの研究によると、COPD（慢性閉塞性肺疾患）患者は、一般集団と比較して心血管疾患（CVD）の罹患率および発生率が高く、特に心血管系の罹患および死亡に対してCOPD患者においては、呼吸不全よりも心血管疾患による死亡率のほうが高いというエビデンスがある。さらに、COPDとCVDが併存する患者では、呼吸困難や運動耐性があがって心、COPDおよびCVDのために入院するリスクが考えられる】。COPDにおいて最も一般的な心血管疾患は、虚血性心疾患、不整脈、および心不全である。血管疾患の間のメカニズム的なリンクは複雑で多因子性であり、完全には解明されていない。COPDとCVDの間の病態生理学的なリンクには、肺の過膨張、肺血圧、低酸素血症、酸化ストレス、および全身性炎症が含まれる。後に肺に残る残気量が異常に増加し、気流制限、胸腔内圧の上昇、心機能障害を考慮した状態である。対照的に、肺の実質の弾性特性の低下に伴う運動時の吸気容量の進行性尿と、それに伴って呼気終末肺容量の増加は動的過膨張と呼ばれている。健常者を対象とした実験的研究では、呼圧を介して動的過膨張を増加させた結果、左心室の心拍出量が著しく低下し、心室中隔の終末延長時の曲率半径が増加したことが報告されている。COPDによる進行性の気流制限と肺気腫は、/灌流不均衡を確保し、これが低酸素血症の主な原因となり、肺高血圧症や右心および左心不全今後つながる。

COPDと心血管疾患の一つもう共通の特徴は、低度の全身性炎症である。低度の炎症は、心血管疾患を以下のように促進することが示唆されている：（a）アテローム性動脈硬化プラークの形成および破裂の増加、（b）平滑筋細胞の増殖による動脈硬化の進行、（c）血小板凝集の促進、（d）内皮機能障害、（e）前駆内皮細胞（CD34+）の減少【10】。 COPD急性増悪の場合、患者は特に心血管イベントに対してリスクがある。COPD急性増悪は、急性心筋梗塞の一過性のリスク増加（5日間）と関連している。CRP、フィブリノーゲン、N-末端プロBNP（NT-proBNP）、トロポニンなどのバイオ心臓マーカーは、 COPD悪化患者において増加しております、これらは死亡リスクの独立した危険因子である。 COPD患者において、NT-proBNPレベルの上昇は、入院期間の延長および集中治療の必要性と関連している。COPDにおける炎症は、凝固活性の増加も促進している。さらに、凝固は炎症を促進し、これらもアテローム血栓症の病因に強く関与している。

COPD における心血管死亡率薬理学的試験全死亡率および心血管死亡率に取り組む研究はいくつか行われている。UPLIFT 研究は、チオトロピウムとプラセボの効果を評価する 4 年間の縦断研究である。この試験では、呼吸器系および心血管系の死亡率がともに 16% 減少した (p = 0.016)。その後の分析で、研究調査員と死亡率判定委員会の間で一致が乏しいことが明らかになった。2 つの研究 (TORCH および SUMMIT) [17,18] では、ICS+LABA (サルメテロール/フルチカゾンプロピオン酸エステルおよびビランテロール/フルチカゾンフランカルボン酸エステル) の併用とプラセボを比較している。結果では死亡率の優位性は示されませんなかった。文献の研究の最近の分析でも、LABA-LAMAの併用と単剤、ICS-LABA、またはプラセボを比較した系統的レビューで死亡率へのプラスの影響がないことが示唆されている。3剤固定吸入療法（ICS-LABA-LAMA）については、2つの独立した大規模ランダム化臨床試験（RCT）により、これらの併用が心血管疾患による死亡率に及ぼす有効性の概念実証が示されている。IMPACT研究では、中等度/重度の増悪の年間発生率の低下、肺機能および生活の質の改善に関して、2つの異なる2剤併用クラス、フルチカゾンフランカルボン酸エステル/ウメクリジニウム/ビランテロール（FF/VI）およびウメクリジニウム/ビランテロール（UMEC/VI）と比較した3剤併用（フルチカゾンフランカルボン酸エステル/ウメクリジニウム/ビランテロール、「FF/UMEC/VI」100/62.5/25 mcg）の優位性が実証された。さらに、ウメクリジニウム/ビランテロールと比較した3剤併用療法では、重度のCOPD増悪による入院が34%有意に減少し、フルチカゾンフランカルボン酸エステル/ビランテロールと比較した場合、統計的に有意ではないものの、数値的には13%減少した。ウメクリジニウム/ビランテロール併用療法と比較して、3剤併用療法による治療中の死亡リスク（主に心血管疾患）は28%減少した。同様に、ETHOS研究には、少なくとも2剤併用療法による定期的な治療を受けているにもかかわらず、少なくとも1回の増悪の履歴が記録されている症状のあるCOPD患者が含まれていた。この研究の結果は、中等症から超重症のCOPD患者において、ブデソニド/グリコピロレート/フォルモテロールフマル酸塩の3剤併用療法が、2剤併用療法と比較して、中等症または重症の増悪率を統計的に有意に減少させたことを示している。さらに、ブデソニド、グリコピロニウム、フォルモテロールの併用は、グリコピロニウムとフォルモテロールの併用と比較して、心血管イベントの減少の結果として全死亡率を低下させている（HR 0.51、IC 0.33～0.80）。全死亡率と心血管死亡率の利点は、呼吸器症状とスパイロメトリーの改善だけでなく、増悪リスクへのプラスの影響と一貫した結果であるが、RCTの結果は、ICS使用者をLABA-LAMA群にランダムに割り付けた場合、ICS離脱の潜在的な干渉があるため、慎重に解釈する必要がある。

COPD患者における心血管系薬剤の有効性と安全性肺と心血管の薬理学的相互作用は、共通の調節経路が関与しているため、臨床的に極めて重要である。β遮断薬は多くの心疾患の治療の要であるが、β2刺激薬との潜在的な拮抗作用により急性気管支けいれんを引き起こすため、COPD患者では十分に使用されていない。しかし、最近の文献によると、β遮断薬の使用は心機能の改善によってCOPDの症状を緩和するだけでなく、COPD自体にも有益な効果を示し、死亡率、入院、増悪のリスクを低下させることから、これは誤った概念であると考えられている。欧州心臓病学会（ESC）のガイドラインでは、COPDはβ遮断薬の使用禁忌ではないが、COPD患者には選択的β1遮断薬（アテノロール、ビソプロロール、メトプロロールなど）を非選択的β遮断薬よりも優先すべきであるとされている。CVD患者に一般的に処方される他の薬剤には、抗血小板薬、スタチン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE-I）、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）がある[27]。COPD患者におけるこれらの薬剤の安全性に関する研究が実施されている。抗血小板療法は、COPDの急性増悪で入院した患者の死亡率の1年間の低下と関連している。多くのCOPD患者は、CVDの一次予防または二次予防のためにスタチンを服用している。スタチンはコレステロールを低下させ、抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用もある。いくつかの観察研究では、スタチンの使用とCOPD患者の増悪の減少、入院率および死亡率の低下との間に関連性が見出されている。しかし、ランダム化比較試験（RCT）ではそのような関連性は確認されていない。ACE阻害薬とARBの併用は、COPD患者の生存率を高め、重度の増悪のリスクを軽減する治療選択肢となる可能性がある。多民族アテローム性動脈硬化症研究（MESA）の分析では、これらの薬剤がTGF-βシグナル伝達を阻害することで肺気腫の進行を軽減できることが示唆されている。ACE阻害薬の最も一般的な副作用は咳であり、COPD患者にとっては問題となる可能性がある。（後略）