Biologics in COPD: The Road is Still Long and Winding

COPDの生物製剤:　道はまだ遠く、曲折している

Full article: Biologics in COPD: The Road is Still Long and Winding

COPD患者のための新しい治療法の探求は長いものであり、2010年代に新しい治療法が急増した後、この10年の初めに期待される新しい治療法の大きなギャップが浮き彫りになっている.長時間作用型βのトリプル固定用量単回吸入器の組み合わせ2アゴニスト(LABA)、吸入コルチコステロイド(ICS)、および長時間作用型ムスカリン拮抗薬(LAMA)は、吸入薬の有効性の上限に達しており、効果的に増悪を減らし、肺機能を改善し、最近、潜在的な生存利益シグナルを解明した、それにもかかわらず、かなりの割合の患者がまだ症状があり、さらに重要なことに、臨床試験や臨床診療でトリプル療法を受けているにもかかわらず悪化している。そのため、このような患者さんに対する新たな治療法に対するアンメットニーズは依然として大きく残されている。

腫瘍壊死因子α(抗TNFα)に対する抗体を含む、COPDの炎症経路を標的とする生物製剤の初期試験またはインターロイキン(IL)-17の結果はネガティブだった。COPDにおける2型炎症と上皮性アラーミンの役割の理解の向上は、インターロイキン5(IL-5)とそのアルファ受容体(IL-5Rα)を標的とするモノクローナル抗体の評価につながったが、最初の第Ⅲ相試験では否定的な結果であった.好酸球性炎症がある患者における陽性のシグナルは、メポリズマブの新しい第Ⅲ相臨床試験の設計につながった。およびベンラリズマブ、前者、.IL-4およびIL-13受容体に共通するIL-4受容体α鎖サブユニットを標的とするモノクローナル抗体であるデュピルマブの2つの研究では、増悪予防に肯定的な結果が得られ、欧州医薬品庁(EMA)および米国食品医薬品局(FDA)によるこの適応症の承認につながっています。BOREAS試験とNOTUSデュピルマブ試験は、増悪リスクが強い集団(慢性気管支炎の頻繁な増悪者)と強い2型炎症シグナル(血中好酸球数[BEC]が300細胞/μL以上)の集団を対象としているという点で、以前の試験と異なっていた.

上皮由来のサイトカインまたはアラーミン、すなわちインターロイキン25および33および胸腺間質リンポポエチン(TSLP)は、さまざまな傷害による上皮損傷後の炎症のメディエーターであり、COPDの気道炎症にも極めて重要な役割を果たす可能性がある.多くの第Ⅱは、COPDに対する抗アラームモノクローナル抗体の有効性と安全性が評価されているす:イテペキマブ(抗IL-33)は、元喫煙者の肺機能を改善し、悪化を軽減したが、全人口や現在の喫煙者ではそうではなｋった;トゾラキマブ(抗IL-33)は、頻繁な増悪を伴う患者の肺機能を改善したが、慢性気管支炎のCOPD患者の全集団では改善しなかった;アステゴリマブ(IL-33のST2受容体を標的とする)は、健康状態を改善したが、増悪は減少しなかったが、好酸球数が少ない患者には増悪予防シグナルが確認できた。テゼペルマブ(抗TSLP)は、BECが150細胞/μL以上のCOPD患者における増悪を減少させたが、全患者集団ではそうではなかった.これらの研究は、主要評価項目を逃したため技術的には否定的であるが、COPD患者のより標的を絞ったグループに対するこれらのモノクローナル抗体のさらなる開発のための後のフェーズ研究の実施をサポートするシグナルを提供している。

これまでにCOPDで評価された生物製剤を間接的に比較する試みとして、Pitreらは、既存のRCTの系統的レビューとその後のネットワークメタアナリシスを提供した.著者らは、6,392人の患者を対象とした11件の試験を同定し、デュピルマブの増悪抑制に対する有効性について結論付け、テゼペルマブよりも有効性が高い可能性があり(確実性は低い)、肺機能に有意な改善は見られなかった(ただし、FEVの平均改善を示したテゼペルマブとデュピルマブを除く)1BEC ≥300細胞/μL [引用23].デュピルマブとアステゴリマブは、健康状態の有意な改善も報告されており、セントジョージの呼吸器質問票の平均変化は-3.35ポイントと-4.10ポイントであった。

方法論的にはロバストであるが、この分析は、著者がすでに言及した制限に加えて、含まれているRCTに関連するいくつかの事実と問題の文脈で評価する必要がある。デュピルマブ(BOREASおよびNOTUS)の極めて重要な第Ⅲ相試験には、スクリーニング時のBECが300細胞/μL以上の「好酸球性」COPDの患者集団が含まれていたのに対し、他のほとんどの研究は、BECsが低い集団を含むより広範な集団で実施された。抗IL4Rα、抗IL5/5Rα、抗TSLP生物学的製剤の有効性は、喘息における2型炎症の証拠を有する患者でより明白であったことはすでにわかっている、彼らのCOPD試験で同様のシグナルを示した.これは、ピトレ解析と、メポリズマブとベンラリズマブがBECが高いCOPD患者の増悪をおそらく減少させると結論付けた以前のコクラン報告との間の結論の不一致を部分的に説明している.さらに、ピトレメタアナリシスで評価されたイテペキマブ、アステゴリマブ、およびテゼペルマブのすべてのデータは、第Ⅱa相試験から得られたものである、原則としてシグナル検出の目的で設計されており、現在の分析では、これらの研究の結果と第Ⅲ相デュピルマブ試験の対象集団との違いを完全には解明できない場合がある.最後に、プラセボのみに固定された現在のネットワークメタアナリシスは、これらの試験の一部でプラセボ効果自体のために追加のバイアスを持つ可能性があり、生物製剤間の間接的な比較のすべての解釈において、このことを考慮に入れる必要がある。

COPDの新たな治療法の必要性は不可欠であり、この方向で、Pitreらの分析は、COPDで評価された生物製剤の有効性と安全性に関する既存の証拠の概要を提供しておる。しかし、評価されたRCTに含まれる集団の不均一性、研究の性質とデザインの違い(第3相試験とそれ以前の試験の比較)、COPD患者の特定のサブグループに利益をもたらす可能性のある生物製剤の作用機序の違い、およびネットワークメタアナリシスにおけるプラセボ効果の評価における固有の問題から、この解析の結論は強固な石ではなく「鉛筆」で書かれていることが示唆されている。 近い将来、それらは大幅に異なる可能性があるためである。簡単な例は、好酸球性COPDにおけるメポリズマブのすでに発表されている陽性結果は近日公開予定されている。このメタアナリシスで研究されたすべての生物製剤、および第Ⅱ相の結果が最近報告されたトゾラキマブ、第Ⅲ相試験、そして今後数年間で、将来のプール分析および/または比較分析に含める必要のあるより多くのデータが得られた。Pitre氏らの分析で最も心強い部分、テゼペルマブのCOURSE試験の全結果と最近発表された。この分析で評価されなかった、これまでに現在利用可能な生物製剤からの安全性シグナルの欠如である。これは、COPD患者のさまざまな表現型および/またはエンドタイプが異なる生物学的製剤の恩恵を受ける可能性が高いという事実と相まって、COPDの個別化管理の長く曲がりくねった道のりを将来に向けてさらにエキサイティングになるであろう。